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Genoma express

19/11/2012

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Entro cinque anni anche gli ospedali potranno sequenziare il genoma dei pazienti per ipotizzare terapie mirate. A tracciare questo scenario sono i ricercatori del Sanger Institute del Wellcome Trust, in Inghilterra, uno dei centri che hanno mappato il primo genoma umano, oltre dieci anni fa. Ascolteremo le voci di alcuni dei 1400 ricercatori che stanno dando forma alla medicina di domani: Ultan McDermott, responsabile del progetto su cancro e genoma, Nicole Soranzo, team leader di un gruppo di ricerca che si occupa di diabete e disturbi cardiocircolatori, Tim Hubbard, responsabile del settore di bioinformatica, e l'esperto di microbi e genoma Julian Parkhill.

Al microfono Gaetano Prisciantelli.

LINK:: 

Il sito del Sanger Institute:
http://www.sanger.ac.uk/
 

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Si decide qui, a un'ora di treno da Londra, il futuro della medicina. Infatti i 1400 ricercatori del Sanger Institute di Hinxton, vicino a Cambridge, si occupano del rapporto tra i nostri geni e malattie come l'influenza, i tumori, la malaria o il diabete. Se davvero entro i prossimi dieci anni le nostre terapie saranno create "su misura", sulla base del genoma di ciascuno, molto dipende dalle attività di questi laboratori. 




Hinxton è una località di campagna, circondata dal verde. Manca però il silenzio della campagna: ai visitatori non può sfuggire il frastuono del cantiere (a sinistra)  che presto doterà il centro di un grande edificio riservato alla raccolta e alla elaborazione di dati raccolti nei computer, un aspetto sempre più centrale nella ricerca biologica. 

Don Powell, responsabile della comunicazione dell'istituto di ricerca:
"Ecco, quella che vediamo qui è una pianta del Wellcome Trust Genome Campus, quella che utilizziamo per mostrare ai visitatori dove ci troviamo. Cambridge è qui a destra, e Londra è distante ottanta chilometri. All'inizio il centro era composto da tre edifici, che nascono intorno a un fabbricato che risale ai primi del Novecento. C'era anche un'abitazione privata. Nel 1992 il Wellcome Trust stava cercando un posto dove dare vita alle attività di ricerca sul genoma umano. Qui c'era già un impianto industriale, e i fondatori trasferirono qui le attrezzature per iniziare subito a lavorare. Oggi c'è una zona di accoglienza comune a tutti i laboratori, e dall'altra parte c'è la sede dell'EBI, l'istituto europeo di bioinformatica, finanziato interamente dall'unione europea. Mentre il Sanger Institute del Wellcome Trust è finanziato da un'organizzazione benefica che ha sede a Londra. 
Questo centro di ricerca ha dato il contributo più grande al Progetto del Genoma umano. Circa il 29 per cento di quel lavoro è stato svolto qui. Nessuna, tra le organizzazioni coinvolte, ha fatto più di noi. Il progetto fu completato nel 2003 e i risultati furono pubblicati nel 2004. 
Questo davanti a noi è un cartello sul quale è stampata una sequenza di DNA del cromosoma X. Sono un milione e 300 mila lettere di codice di DNA, che in effetti non includono proprio tutto il cromosoma. Il cartello è alto 6-7 metri e largo circa un metro e ciascuna lettera è più piccola di un chicco di riso. Per mettere insieme un genoma umano servono 2.200 cartelli come questo.
Ecco, questa è una rappresentazione di quello che sapevamo all'epoca della pubblicazione del genoma. Ci sono alcune parti stampate in arancio, sono le parti del genoma che contengono istruzioni per fabbricare proteine. Queste parti del genoma sono dette esoni e tuttora si pensa che rappresentino fino al 2 per cento del genoma. Il resto del genoma apparentemente non contiene istruzioni e ci si domanda a cosa serva. All'epoca del primo sequenziamento del genoma umano non lo sapevamo. Ancora oggi non è chiaro. Il progetto Encode ci ha da poco detto cosa potrebbe essere, a cosa potrebbe servire, e che potrebbe contenere elementi che rendono gli altri geni più attivi o meno attivi. Ma su questo c'è ancora da indagare." 


Sul cartello, che risale al 2004, I geni hanno nomi bizzarri, fatti di sequenze di lettere e numeri. Ancora più enigmatico era, all'epoca, il loro ruolo all'interno del genoma. Come le mappe incomplete di epoche lontane, quando non esistevano i satelliti e parte del pianeta era ancora da scoprire, questo cartello testimonia quanto ancora resta da conoscere. Cinque anni più tardi, nel 2009, I laboratori di Hinxton producevano 100 milioni di lettere di codice al giorno, pari a 70 cartelli alti sei metri pieni di codice. Se continuiamo a considerare la stessa unità di misura, nel 2012 la potenza dei laboratori è sufficiente a produrre 20 cartelli al secondo. Ovvero, molte più informazioni. Che i computer dovranno immagazzinare e confrontare. Un solo genoma infatti serve a poco. I dati genetici forniti da ciascun genoma devono essere incrociati con altri dati per comprendere le differenze, anche minime, che sono alla base della salute e delle malattie, ci spiegano gli esperti del Sanger Institute.

Don Powell:
"Al momento il Sanger ha 900 dipendenti, attivi nella ricerca sul genoma e sulla genetica. L'Istituto europeo di bioinformatica, qui accanto, ha circa 500 addetti. In tutto, questo campus raccoglie 1400 persone, tutte impegnate nello sforzo di comprendere il rapporto tra i nostri geni e la nostra salute. Ciò che risulta interessante a proposito delle persone che lavorano qui è che più di metà degli addetti sono donne. E per i più giovani è molto interessante poter lavorare qui."

Nicole Soranzo, ricercatrice, team leader, genetica umana.
"La mia formazione scientifica è cominciata con un laurea in scienze biologiche a Milano ed è proseguita con un dottorato in Scozia. Fino a quell'epoca mi occupavo della genetica di popolazioni di piante, studiando l'effetto di influenze ambientali suo popolazioni di abete e pino. Dopo il dottorato ho deciso di convertire questo interesse di ricerca di popo sulle popolazioni umane. Uno dei motivi di qusta scelta è che il genoma umano era stato appena sequenziato e si aprviano possibilita immense in termini di analisi genetica. Poi ho proseguito il lavoro nello stesso ambito per una casa farmaceutica negli USA e dal 2007 lavoro qui al Sanger Institute. Dal 2009 sono group leader.
Il mio gruppo si occupa di malattie complesse, ovvero malattie tipicamente molto frequenti nella popolazione, ad esempio disturbi cardiovascolari, diabete, ma anche malattie che hanno alla base una predisposizione genetica, spesso ancora da comprendere. Con le risorse sviluppate dal genoma umano e altri grandi progetti, ora abbiamo la possibilità di analizzare differenze genetiche tra persone che hanno la malattia e persone che non sviluppano la malattia. Ma non ci occupiamo solo di confontarer casi e controlli, quindi di individuare le differenze tra malati e non malati, ma anche applicare approcci genetici a fattori di rischio delle malattie. Per esempio, un paziente affetto da disturbi cardiovascolari tipicamente avrà alti livelli di colesterolo nel sangue; oppure, un individuo malato di diabete avrà livelli di glucosio alterati nel sangue. Ecco, possiamo usare queste misure quantitative per fare analisi genetiche".

Quindi si sa che i geni hanno un ruolo nell'origine di alcune malattie, ma bisogna scoprire quali geni agiscono contro la nostra salute e in quali condizioni ambientali. Gli studi pubblicati da Nicole Soranzo e dai suoi colleghi hanno già identificato migliaia di fattori di rischio. Il lavoro ora si concentra sulla genetica del sangue e i diversi disturbi che possono sorgere in una delle tante funzioni che il sangue svolge nel nostro organismo: dalla capacità di coagulazione attraverso le piastrine al funzionamento del sistema immunitario, al trasporto di ossigeno, essenziale per compiere qualunque sforzo fisico e decisivo in situazioni particolari come la performance atletica. 
I dati genetici, sempre più numerosi, devono essere confrontati in modo da fare emergere delle regole generali sul funzionamento del rapporto tra geni e stili di vita. Ovvero, associare un identikit genetico ai suoi fattori di rischio. 

Nicole Soranzo:
"Da due anni a questa parte riusciamo a fare esperimenti sequenziando l'intero genoma, base per base, di migliaia di persone. Quindi, esperimenti che solo due anni fa venivano fatti su 500 mila, un milione di basi per volta, ora possono essere condotti su 30 milioni di basi per ciascun esperimento. Questo comporta anche grandi sfide, sia nel senso di tenere le informazioni nei nostri server, sia di processare le informazioni informaticamente."

 
E allora andiamo a vedere il cuore tecnologico del centro di ricerca. Indossiamo il camice, come ordina di fare il cartello all'ingresso della sala macchine

Don Powell: 
"Questa è l'unità dedicata al sequenziamento del DNA. In questa sala tutte le attività riguardano la capacità di sequenziamento. Ci sono sette corridoi nei quali sono schierate macchine, sei o sette per fila. Le più moderne si chiamano Illumina HiSeq e ne abbiamo 25. Ciascuna produce miliardi di lettere di DNA per ciascuna analisi che svolge. Questo ci consente di svolgere il sequenziamento del genoma umano al massimo della velocità possibile. Per fare un riepilogo: la prima missione di sequenziamento del genoma partì negli anni Novanta, fu completata nel 2003, ci vollero 13 anni per un solo genoma, una missione che coinvolse diversi laboratori in tutto il mondo e centinaia di ricercatori. In questa stanza, oggi, siamo in grado di produrre un genoma umano in 40 minuti. Non è una questione di quantità, ma di metterci nelle condizioni di poter rispondere a sempre più domande. Un solo genoma, o pochi genomi, danno vita a poche risposte. Qui disponiamo di diverse tecnologie. A partire da quelle più arcaiche, ovvero di 8-9 anni fa. Che hanno ancora un senso per noi. Noi diciamo sequenziare perché quello che otteniamo attraverso queste macchine sono sequenze, file di lettere che messe in fila forniscono, nel caso del genoma umano, le istruzioni genetiche per dare forma a un essere umano. Se mescoliamo quell'ordine, si cambiano le caratteristiche di quell'essere umano. Oppure si possono cambiare le modalità in cui si manifesta una malattia. Qui vogliamo comprendere quella sequenza di lettere del DNA perché contengono tutte le istruzioni che danno forma alle proteine. Per decodificare il DNA preleviamo il materiale genetico di un individuo e lo scomponiamo in parti che daranno origine a sequenze di 100 – 150 lettere. I computer si occuperanno poi di ricomporre la sequenza unendo quei frammenti, fino a dare l'immagine completa del genoma. Queste macchine si chiamano Applied Biosystems 3730, esistono dal 2004 e in questo momento sono state caricate e stanno funzionando. Lei mi ha chiesto da dove vengono i campioni di DNA che le macchine stanno analizzando. Vengono forniti soprattutto dai medici coi quali lavoriamo, che si occupano di malattie specifiche in tutto il mondo. I pazienti sono stati informati di quello che stiamo facendo. Di solito partiamo da campioni di sangue. I campioni per noi sono spesso anonimi, possono essere pazienti affetti da diabete o da cancro. Siccome siamo finanziati da una fondazione benefica. non possiamo servire clienti privati. Una volta prelevato il campione, apriamo le cellule usando reagenti chimici. Si estraggono così le diverse parti della cellula fino ad avere solo DNA puro, che viene frammentato e copiato per la decodificazione."

Queste macchine sono grandi quanto un grosso televisore - di quei televisori che non si usano più. Ma ci sono anche macchine più piccole, più moderne, grandi quanto una stampante laser, che producono risultati più rapidi anche se meno dettagliati. 

Tim Hubbard, responsabile del settore di bioinformatica:
"Ci sono una varietà di tecnologie disponibili, e qualcuno potrebbe pensare che la cosa migliore sia avere una macchina che produce più dati, ma in effetti ci sono un paio di considerazioni importanti. Una è la velocità, per cui molte di queste macchine impiegano diversi giorni per dare risultati. Ma in un ambiente medico servono meno dati, ma più in fretta. Quindi ci sono macchine che forniscono meno quantità, a costi più alti, ma in poche ore. Questa è una delle direzioni possibili. Viceversa, quando il sequenziamento serve per conoscere la posizione di un determinato fattore nel genoma, o per verificare le variazioni che già si conoscono, le dimensioni del frammento di DNA non sono l'aspetto più importante. Per questo, diverse tecnologie possono servire a risolvere problemi diversi. Da un lato abbiamo la velocità, dall'altro al profondità di dettaglio richiesta dall'analisi del singolo genoma." 


Quindi, in un certo senso, domande più mirate portano a risposte più appropriate, composte sulla base di meno dati. Ma dove sta andando la tecnologia? 

Tim Hubbard:
"All'inizio queste tecnologie erano sviluppate solo per i laboratori accademici; ora sta nascendo la concorrenza tra un certo numero di società, alcune delle quali sono giovanissime. È presto per dire in che direzione andrà questo nuovo mercato. Ma penso che l'obiettivo finale sia chiaro: ci sono informazioni nel genoma di ciascuno di noi che possono influenzare le decisioni future sulla nostra salute; per esempio, informazioni che ci indicano quali medicine prendere, o se siamo particolarmente esposti a un certo rischio. La comprensione di queste variabili è destinata a migliorare nel tempo, ma quanto farà parte della medicina del futuro dipende dal costo del sequenziamento e dall'accuratezza di queste indagini. Al momento costi e accuratezza sono sostenibili per le ricerche di livello accademico ma non per la medicina di tutti i giorni. Per questo, il livello di questi aspetti deve essere migliorato prima che la medicina genetica diventi alla portata di tutti." 

Lo sguardo di Tim Hubbard abbraccia tutte le possibili applicazioni delle tecnologie del genoma perché Hubbard ha preso parte alle imprese scientifiche più importanti degli ultimi anni, incluso il progetto Encode, l'enciclopedia degli elementi del DNA, lanciato nel settembre 2003, all'indomani della realizzazione del sequenziamento del primo genoma umano. L'obiettivo di Encode, un progetto tuttora in corso, è di identificare gli elementi funzionali del genoma. I ricercatori coinvolti in questa rete di collaborazione internazionale hanno pubblicato una importante serie di risultati a settembre 2012 sulla rivista Nature, confermando che gran parte del DNA umano, del quale non si conoscevano le funzioni biologiche, partecipa attivamente alla trasmissione delle informazioni essenziali al funzionamento della vita. Si occupa invece di aspetti più specifici Julian Parkhill, coordinatore delle ricerche sulla genomica degli agenti patogeni più minacciosi. Ovvero, la missione di fronteggiare, attraverso lo studio del genoma dei batteri, una delle emergenze più attuali negli ospedali di tutto il mondo: I microbi che si annidano nelle corsie e attaccano soprattutto i pazienti indeboliti dalle cure. Microbi che resistono agli antibiotici esistenti e che il genoma può aiutare a conoscere e forse a combattere.

Julian Parkhill: 
"Le macchine che utilizziamo qui al Sanger sono progettate per generare un grande numero di dati. Al tempo stesso, sono macchine lente. Quando abbiamo iniziato a lavorare al primo genoma di un microrganismo, a metà degli anni Novanta, abbiamo impiegato due anni. Oggi abbiamo tempi più brevi, ma ancora non abbastanza per quelle che sono le esigenze di una clinica. Oggi possiamo impiegare sei settimane per portare a termine lo stesso lavoro, ma molte aziende del settore stanno lavorando a macchine più veloci. Ormai ci sono macchine che generano la sequenza in 24 ore, e pensiamo che questo possa essere lo standard per le macchine da destinare agli ospedali. Stiamo lavorando con piccoli ospedali e con l'agenzia britannica per la protezione della salute,  per avviare la possibilità di fare adottare queste macchine a livello locale. Ma una cosa è sequenziare il genoma, altro è interpretare i dati. Per questo, tutto il lavoro che si fa su ampie popolazioni per evidenziare le correlazioni nel confronto tra serie di dati che riguardano la trasmissione degli agenti patogeni e la loro resistenza ai medicinali, deve confluire in un archivio centrale informatizzato, che serva da base per le attività di interpretazione. Per questo le analisi del futuro dovranno tutte far riferimento a questa banca dati. Ecco perché è inevitabile arrivare a tecniche di sequenziamento rapide e disponibili ovunque, a partire dagli ospedali. Questa evoluzione è alle porte. Dobbiamo però essere certi che gli strumenti per compiere queste analisi siano adeguati alla nostra sfida, ovvero a generare risultati rapidi." 

Ovviamente, spiega Julian Parkhill, lo scopo di un'analisi rapida è capire la natura del problema del paziente. Ovvero, nel caso specifico delle malattie infettive, quali sono gli agenti patogeni da combattere e quindi quali sono i farmaci più adatti. Un approccio – quello della ricerca del farmaco più adatto al paziente - che vale anche per altre famiglie di malattie, come i tumori. Ultan McDermott è un medico oncologo che si divide tra il lavoro in clinica a fianco dei pazienti malati di cancro e l'istituto di ricerca, dove studia gli aspetti genetici dei tumori. E ci illustra un altro approccio, che riguarda le fasi di progettazione dei nuovi farmaci. 

Ultan McDermott:
"Nell'ambito delle attività di una società farmaceutica, quando si progetta un nuovo farmaco, come stiamo facendo qui, si può scegliere di prendere il farmaco e farlo reagire con un migliaio di colture di cellule tumorali - ponendosi una semplice  domanda: su quali di queste cellule funziona meglio il nuovo farmaco? E su quali mutazioni funziona meglio? E le informazioni che raccolgo in laboratorio, come mi assistono quando mi sposto in ospedale? Mi dicono con quali pazienti devo usare questo farmaco? Questo è il lavoro che abbiamo fatto qui negli ultimi anni, lavorando con un numero di società farmaceutiche, aiutandole a capire quale uso dei loro farmaci avrebbe prodotto i risultati migliori per i pazienti."


So-Youn Shin, coreana, ha studiato Fisica e Matematica, poi ha fatto un dottorato negli USA.
Lu Chen, ha fatto un dottorato all'università di Bath;

Jie Huang, è arrivato a gennaio da Cambridge (USA);
Louella Vasquez, ha fatto un dottorato in Fisica in Gran Bretagna all'università di Warwick;
  

Sono i giovani ricercatori che fanno parte del team coordinato dalla ricercatrice italiana Nicole Soranzo. Tra loro c'è una fisica teorica, un informatico, un medico, una matematica, una statistica. Numeri e mondo materiale si fondono e si avvicendano nel curriculum delle nuove leve, mai a senso unico. Ciascuno di loro ha studiato a livello accademico almeno due materie abbastanza diverse tra loro e quasi tutti hanno fatto il giro dei maggiori atenei del mondo prima di arrivare qui. La capacità di stare a cavallo tra medicina e informatica, oppure tra genetica e statistica, è fondamentale per reggere il confronto con le nuove sfide della ricerca in genetica

Louella Vasquez:
"Penso che il Sanger sia un esempio perfetto di accordo tra diverse discipline come biologia, informatica, matematica, fisica, genetica, statistica, medicina. Secondo me il problema biologico ormai è molto vasto e complesso, pertanto ci sono molte variabili da considerare. Per questo le spiegazioni migliori di ciascun problema ormai dipendono dal contributo di ciascuna delle materie che si incontrano qui. E in futuro sarà sempre più essenziale considerare tutti questi diversi aspetti nell'analisi dei problemi della biologia." 



Credits

A cura di Rossella Panarese
In regia Costanza Confessore
In redazione Paolo Conte, Matteo De Giuli, Roberta Fulci, Marco Motta

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